Après ses début à l'écran en 1978, Hannah a joué dans de nombreux films à Hollywood dans les années 1980. Elle a récemment incarné des rôles remarqués, notamment celui de Elle Driver dans Kill Bill de Quentin Tarantino, après une parenthèse dans les années 1990. Hannah est née à Chicago, Illinois, de Susan, productrice, et de Don Hannah, un propriétaire d'une compagnie de remorqueurs et de barges. Ses parents divorcèrent peu après sa naissance et sa mère se remaria avec Jerrold Wexler, un homme d'affaires et frère de Haskell Wexler, un cinéaste connu. Hannah, végétarienne depuis l'âge de sept ans, grandit avec un sentiment de rivalité envers Don et Page Hannah, et sa demi-sœur Tanya Wexler. Elle fréquenta l'école Francis Parker et le Chicago Latin School à Chicago jusqu'à la terminale quand elle déménagea à Parker. Enfant, elle perdit le bout de son index gauche dans un accident (dans ses films, elle porte souvent une prothèse au niveau de l'empreinte digitale). A cause de ses insomnies, elle s'intéressa très tôt au cinéma. Elle était très timide et à la limite de l'autisme.

C'est son rôle d'androïd innocente et sensuelle dans Blade runner qui la révèle au grand public. Sa beauté et sa naïveté lui permettent alors de décrocher son rôle le plus célèbre, en 1984, celui d'une jeune sirène amoureuse de Tom Hanks dans Splash. Elle enchaîne alors les rôles et devient une star emblématique des années 80. Elle est une ingénue préhistorique dans Le Clan de la caverne des ours, une décoratice d'intérieure jet-set dans Wall Street, un fantôme dans High spirits, une coiffeuse écervelée dans Potins de femmes ou une malade mentale dans Les Fous de la pub. Les années 90 sont moins fastes. Médiatisée pour sa relation avec John Kennedy Jr., la comédienne ne décroche plus que des seconds rôles dans des productions hollywoodiennes (Les Grincheux) ou des rôles principaux dans des séries B peu remarquées (Cord, Ring of Fire) ou des téléfilms. Mais, à l'image de ses rôles de stripteaseuse naïve dans Dancing at the Blue Iguana ou d'actrice porno droguée dans Les Derniers jours de Frankie, ses prestations sont très souvent remarquées. Ainsi, elle sera dans le prochain film de Quentin Tarantino, Kill Bill. Hannah, a une sensibilité écologiste, elle a son propre blog vidéo nommé DH Love Life, sur les solutions de développement durable. Elle est souvent filmée ou enregistrée comme invitée à l'écran de son blog. Sa maison possède des réflecteurs solaires et est construite avec des matériaux écologiques. Elle conduit une voiture avec du biodiesel. A la fin de 2006, elle fût aussi volontaire pour être juge au Treehugger.com's, un débat sur la Vérité qui convient ("Vérité qui dérange" d'Al Gore). Elle n'a jamais été mariée mais a eu une longue liaison avec John Fitzgerald Kennedy Jr. et le chanteur Jackson Browne. Elle a également eu une romance avec Val Kilmer.