Diplômée en arts appliqués à l'Université de New York, Gina Gershon apprend le métier de comédienne au Circle in the Square. Elle y interprète les pièces Antigone et Dutchman avant de se produire au Coronet Theatre de Los Angeles, au Charles Street Playhouse de Boston et au Long Wharf Theater. Gina Gershon collabore par ailleurs, aux côtés de Sarah Jessica Parker et Marisa Tomei, à la création de la troupe de théâtre indépendante Naked Angels. En 1986, elle fait sa première apparition au cinéma dans Rose bonbon, une comédie pour adolescents. Mais c'est en 1988 qu'elle se fait véritablement remarquer par le grand public, qui la découvre tour à tour en allumeuse de Tom Cruise dans Cocktail, et en danseuse aux côtés d'Arnold Schwarzenegger dans Double Détente (1988). Elle enchaîne les petits rôles dans City of hope (1991) et The Player (1992) avant de partager aux côtés d'Elizabeth Berkley l'affiche du sulfureux Showgirls. Dès lors, le physique de cette brune incendiaire ne passe plus inaperçu, et en 1996 les frères Andy et Larry Wachowski lui offrent le rôle de Corky, une arnaqueuse lesbienne, aux côtés de Jennifer Tilly dans le thriller Bound. Le succès critique est au rendez-vous.

Malgré un rôle de garce sexy dans Driven (2001) de Renny Harlin, Gina Gershon tente d'interpréter des personnages plus cérébraux : la compagne de Nicolas Cage dépassée par les événements dans Volte-face (1997), une conseillère juridique de CBS dans Révélations (1999), ainsi qu'une vendeuse de programmes érotiques diffusés sur Internet pour les besoins du thriller d'espionnage Demonlover (2002).