Issue d'un milieu aisé, Glenn Close découvre le théâtre au pensionnat où elle fonde une troupe. Intégrant l'Université, elle poursuit ses cours d'art dramatique en parallèle de ses études d'anthropologie. Diplôme en poche, elle s'installe en 1974 à New York et débute à la télévision en 1975 dans The Rules of the game. Jouant beaucoup au théâtre elle décroche son premier grand rôle en 1978 dans la pièce policière The Crucifer of Blood, et obtient sa première nomination au Tony Award grâce à la comédie musicale Barnum. Elle le remporte en 1984 pour sa performance dans The Real Things aux côtés de Jeremy Irons. Glenn Close fait des débuts remarqués en 1981 au cinéma dans Le Monde selon Garp, pour lequel elle est directement citée à l'Oscar du meilleur second rôle. Les projets se font alors de plus en plus nombreux et elle apparaît notamment dans Les Copains d'abord et Le Meilleur. Mais c'est en amante déséquilibrée de Michael Douglas qu'elle se révèle au grand public en 1987 dans Liaison fatale d'Adrian Lyne. Elle enchaîne ensuite avec le rôle non moins marquant de Mme de Merteuil dans Les Liaisons dangereuses de Stephen Frears, ainsi que Le Mystère von Bulow de Barbet Schroeder, pour lequel elle retrouve Jeremy Irons.

Choisie surtout pour incarner des personnages graves, voire sombres, comme dans La Maison aux esprits, Glenn Close surprend par son potentiel comique en 1996 dans Mars Attacks ! de Tim Burton. Et si la réaction est mitigée quand à la transformation des 101 Dalmatiens en film, tous s'accordent à noter la création de l'actrice en Cruella. Mais le registre dramatique reste tout de même dominant, allant de son rôle de nièce arriviste dans Cookie's Fortune de Robert Altman à celui de mère incomprise dans The Safety of objects, en passant par celui de femme médecin faisant le bilan de sa vie dans Ce que je sais d'elle... d'un simple regard.