Sa mère, Lauralei, la met au monde le 3 décembre 1973 à San Diego alors que Lauralei n'a que 14 ans. Holly Marie Combs n'a pas connu son père biologique car il a pris la fuite avant sa naissance. Sa mère l'élève donc seule. Elles partent vivre à New-York et sa mère chante dans des clubs le soir pour l'élever et Holly Marie la regarde chanter pleine d'admiration. Prenant modèle sur sa mère, à l'âge de 7 ans, Holly Marie demande a être inscrite dans la « Profesionnal Children's School », une école qui forme les futurs stars. A l'âge de 10 ans, Holly Marie commence à tourner des spots publicitaires. Quelques années plus tard, elle tourne son premier film.

Plus tard, Aaron Spelling lui proposera de jouer le rôle de Piper dans une nouvelle série nommée « Charmed ». Holly Marie accepte et quelques années après, on a toujours le plaisir de découvrir cette série devenue culte.