Kelly Preston s'est distinguée par son charme et son dynamisme dans des films aussi divers que Jerry Maguire, où elle interprétait l'ambitieuse fiancée de Tom Cruise, Jumeaux où elle initiait Arnold Schwarzenegger à l'amour, Addicted to love avec Meg Ryan et Matthew Broderick, Citizen Ruth, etc...

Elle a également tourné en vedette dans Christine de John Carpenter, Une amie qui vous veut du bien, Paiement cash de John Frankenheimer, Rien à perdre avec Tim Robbins et Martin Lawrence, Mister G. avec Eddie Murphy, Jack Frost avec Michael Keaton etc...

Fille d'un homme d'affaires, Kelly Preston mène une enfance itinérante dans le sillage de ce dernier, elle séjourne pendant un an en Irak et pendant deux ans en Australie, où elle tourne ses premiers spots publicitaires et songe pour la première fois à une carrière d'actrice. A la fin de ses études secondaires, elle se fixe à Los Angeles pour suivre les cours d'art dramatique de l'USC et de l'UCLA. Elle tient alors son premier rôle professionnel dans le feuilleton "Capitol" que suivront des apparitions dans "Tonnerre de feu", "Riptide" et "Quincy".

Kelly Preston a également tenu la vedette de "Little Surprises", court-métrage de Jeff Goldblum qui fut selectionné à l'Oscar. Elle a interprété à la télévision la dramatique d'Arthur Miller "The American Clock" et tourné un épisode des "Contes de la crypte" sous la direction d'Arnold Schwarzenegger.

Le 31 mars 2004 elle interprète le rôle de la mère dans la comédie de Bo Welch, Le chat chapeauté.