Lea Thompson est la cadette des 5 enfants de Barbara et Cliff Thompson. A Rochester (Minnesota), la famille vit dans un motel et les enfants doivent partager une seule chambre. Ils sont vraiment pauvres à cette époque. Les choses s'améliorent quand le père trouve un job à Minneapolis, où ils emménagent. Alors qu'elle n'a que 6 ans, les parents de Lea divorcent. Sa mère essaie alors de faire vivre la famille, mais elle a à l'époque un sérieux problème d'alcool. Barbara trouve cependant la force d'arrêter de boire et chante en s'accompagnant au piano dans des bars pour subvenir aux besoins de ses enfants. Depuis qu'elle est toute petite, Lea voulait être une ballerine. Elle dansait tout le temps, jusqu'à 3 ou 4 heures par jour. Sa carrière débute à l'âge de 14 ans, en tant que danseuse professionnelle. Elle participera à plus de 45 ballets. Mais à l'âge de 19 ans, lors d'une audition à New York, un coup terrible lui est porté quand Mikhail Barysnikov lui dit qu'elle est une très belle danseuse, mais que ses jambes sont trop courtes... Tous les rêves de Lea s'effondrent.

Par la suite, elle se tourne vers le métier d'actrice. Elle tourne notamment dans 22 publicités pour Burger King. Elle fait ses débuts au cinéma en 1983 dans Jaws 3-D (Les Dents de la Mer 3) où elle joue le rôle d'une skieuse nautique, alors qu'elle ne sait même pas nager ! C'est en 1985, avec Retour vers le Futur, qu'elle devient tout à-coup très populaire et très demandée en tant qu'actrice. Depuis, elle a joué dans de nombreux films, dont les deux suites de Retour vers le Futur, en 1989 et 1990. En 1995, elle devient une star du petit écran dans la sitcom Caroline in the City. En 2002, Elle est de nouveau sur les écrans de télé américains dans une série intitulée For the People où elle joue le rôle d'une avocate.