Fille de Jerry (juif, directeur en télécommunications) et Dina Bouader (d'origine Israelienne, professeur d'Hébreu), Shiri (prononcé Cheer-i) est actrice depuis l'âge de 4 ans, où elle a débuté dans des publicités commerciales pour promouvoir les céréales Cheerios, les bonbons M&Ms et Taco Bell, une enseigne de restauration rapide. Sa première publicité était pour les céréales Raisin Bran, mais elle n'a jamais été diffusée. Avec son petit frère Evan, elle a été élevée dans la vallée San Fernando (au Nord-Ouest du centre de Los Angeles, sur la bute d'Hollywood). Elle continue ensuite sa carrière, en jouant dans un film à faible budget, The Curse II : The Bite (The Curse : la morsure) en 1988 . Puis ensuite dans I love You To Death (Je t'aime à te tuer) en 1990. Ces 2 films ont lancé sa carrière. Au cours des 3 années suivantes, elle s'est consacrée à la télévision et a fait aussi des apparitions dans des émissions télévisées. En 1993, Shiri est nominée aux Young Artist Awards [Récompenses pour les jeunes actrices] dans la catégorie Best Young Actress in a Cable Movie [Meilleure jeune actrice dans un film du câble] pour son rôle dans le téléfilm Perfect Family. De 1993 à 1997, Shiri n'a joué dans aucune oeuvre pour profiter pleinement de ses années lycée, qui sont réputées comme les meilleures années pour un adolescent aux Etats-Unis. Elle a d'ailleurs déclaré : "Je me rappelle avoir pensé que le lycée semblait être une vraiment bonne période dans une vie, et je ne voulais pas passer ces années sur un plateau de tournage".

Elle joue ensuite dans 7th Heaven (7 à la maison) en 1996 et City Guys en 1997. Puis, elle s'inscrit à l'Université de la Californie méridoniale (The University of Southern California) où elle prend un break dans sa carrière et étudie l'anglais. Cependant, ses plans seront changés lorsqu'elle apprend que la WB la prend pour devenir Liz Parker dans la série télévisée Roswell. C'est alors qu'elle prend un autre break, mais cette fois-ci, c'est un break au niveau des études pour se consacrer à son métier d'actrice. Avec le succès de Roswell, Shiri Appleby a de nombreux fans à travers le monde et enchaîne les couvertures de magazines pour ados. Elle joue alors des petits rôles dans des films comme The Thirteen Floor (Passé Virtuel) ou The Other Sister. Après la fin de Roswell, Shiri Appleby joue dans le thriller sentimental Swimfan en 2002. Elle apparaît également dans des films comme Undertow (L'autre rive) ou The Skin House. En 2004, elle est l'héroïne diabolique de Darklight. A ce jour, Shiri est apparue dans 3 clips musicaux. Tout d'abord, dans "It's My Life" de Bon Jovi, avec Will Estes, puis en 2004 dans le clip "I Don't Want To Be" de Gavin DeGraw, avec Scott Mechlowicz. Cette chanson est également le générique de la série One Tree Hill (Les Frères Scott en français). Puis finalement, elle a joué dans le clip de Sense Field de la chanson "Save Yourself", entendue au cours de la première saison de Roswell. L'année 2005 a été très faste pour Shiri avec des hauts et des bas. Elle a joué dans le film comique When Do We Eat dans un des rôles principaux, le film dramatique Havoc et les téléfilms Everything You Want, Pizza My Heart ("un Roméo & Juliette dans le monde des pizzas" selon ses dires) où elle est en tête d'affiche. Mais, son projet de série comique 1/4Life (par les créateurs de Once & Again, Deuxième chance, qui devait raconter la vie de 7 jeunes gens vivant sous le même toit) a été annulé par le network américain ABC, avant même sa diffusion, pour la saison 2005/2006. Malgré des rumeurs qui disaient que cette série aurait pu être diffusée au cours de la saison 2006/2007, il n'en fut rien.

L'année 2006 sera également fort pour Shiri Appleby. Certains films qu'elle a tourné au cours de l'année 2005 sortent comme I-See-You.Com ou encore When Do We Eat ?. En avril sort également le DVD de Everything You Want, mais toujours aux Etats-Unis et aucune nouvelle concernant la France. D'autres films sont diffusés au cours de festivals comme What Love Is et I'm Reed Fish, et Shiri tourne dans un nouveau thriller, The Killing Floor. Mais ce n'est que le début. L'actrice américaine incarne ensuite Anya dans une nouvelle série de rentrée de ABC : Six Degrees, mais ce n'est qu'un rôle de guest-star. Elle apparaît à partir de l'épisode 3. En octobre, elle est le personnage principal du téléfilm Thrill of the Kill diffusé sur Lifetime. Mais, le meilleur reste à venir : elle jouera dans une grosse production Charlie Wilson's War, avec Tom Hanks, Julia Roberts, ou encore Amy Adams, mais c'est également l'année où USA Network annonce qu'elle a le rôle principal d'une nouvelle série To Live And Die in L.A.