Née d'un père pilote d'avion et d'une mère journaliste, Mandy Moore grandit à Orlando en Floride avec ses deux frères. A l'âge de 9 ans, elle se découvre une véritable passion pour la musique lors d'un camp d'été dédié au chant et au théâtre. Sa voie est toute tracée : elle sera chanteuse. Surnommée "National Anthem Girl" ("la fille de l'hymne national" pour sa participation au chant patriotique de pré-match lors de nombreuses manifestations sportives de la région), elle multiplie les publicités et les enregistrement de voix, et retient l'attention d'une maison de disques. Son premier album, So Real, sort en 1999, alors qu'elle a tout juste 15 ans. Deux autres suivront : I wanna be with you (2000) et Mandy Moore (2001).

Nouvelle égérie du public américain, elle participe à de nombreuses séries télévisées dans son propre rôle, puis se lance dans le cinéma en 2000, avec un rôle secondaire dans Princesse malgré elle, puis une apparition vocale dans Dr. Dolittle 2. En 2002, elle "explose" avec son interprétation de jeune étudiante romantique à la maladie incurable dans Le Temps d'un automne, qui lui vaut le titre de Révélation féminine de l'année aux MTV Movie Awards. La même année, elle tourne dans les comédies romantiques Try Seventeen aux côtés d'Elijah Wood, How to deal et Saved. Mandy Moore participe également aux bandes originales de ses films (Princesse malgré elle et Le Temps d'un automne), ainsi qu'à celle de Stuart Little 2.