Fille de peintres bohèmes, Nathalie Baye, enfant dyslexique, abandonne ses études à 14 ans pour intégrer une école de danse à Monaco. A 17 ans, elle part à New York compléter sa formation dans les ballets russes. Mais à son retour, elle s'oriente vers le théâtre, et entre au Cours Simon puis au Conservatoire. En 1972, alors que Faustine et le bel été marque sa première apparition au cinéma, elle fait une rencontre décisive, celle de François Truffaut, qui lui offre le rôle de la scripte dans La Nuit américaine. Preuve de la confiance que lui accorde le maître de la Nouvelle Vague, elle prête sa voix à l'énigmatique standardiste de L'Homme qui aimait les femmes et, surtout, donne la réplique au cinéaste dans un ses de films les plus personnels, La Chambre verte (1978). Nathalie Baye travaille très tôt avec deux autres grands réalisateurs : Pialat (La Gueule ouverte, 1974) et Godard. Celui-ci la dirige dans Sauve qui peut la vie, qui lui vaut le César du Meilleur second rôle en 1981, récompense qu'elle décrochera l'année suivante pour Une étrange affaire. Aux suffrages des cinéphiles viennent s'ajouter ceux du grand public, qui s'identifie à cette comédienne discrète au sourire charmeur, jouant les profs chez Tavernier (Une semaine de vacances, 1980) et les Provinciales chez Goretta. A l'affiche de deux succès de 1982, Le Retour de Martin Guerre et La Balance, elle décroche, pour sa composition de prostituée dans le film de Bob Swaim, le César de la Meilleure actrice en 1983. Si le mélo J'ai épousé une ombre asseoit son statut de star, elle n'en continue pas moins de tourner avec les rois de la déconstruction Blier (Notre histoire) et Godard (Détective).

Moins présente sur les écrans à partir de la fin des années 80, Baye trouve en 1990 un de ses plus beaux rôles, celui d'une mère divorcée qui perd pied, dans le premier film de Nicole Garcia Un week-end sur deux. En 1999, année-charnière, elle retrouve les faveurs des spectateurs en interprétant une des esthéticiennes du très couru Vénus beauté de Tonie Marshall et obtient le Prix d'interprétation à Venise pour Une Liaison Pornographique. Redevenue une actrice de premier plan, elle est choisie par Spielberg pour incarner la mère de DiCaprio dans Arrête-moi si tu peux (2002). Longtemps abonnée aux rôles de femme raisonnable, la comédienne n'hésite plus à laisser libre cours à sa fantaisie (Ca ira mieux demain, L'Un reste, l'autre part). Politicienne sans scrupules pour Chabrol (La Fleur du mal), Nathalie Baye, très sollicitée par les cinéastes de la jeune génération, incarne au contraire des femmes vulnérables pour Noémie Lvovsky (Les Sentiments), Thierry Klifa (Une vie à t'attendre) ou encore Xavier Beauvois (Le Petit lieutenant, 2005).