Fille d'un avocat, elle fait des études classiques. Après le bac, elle suit des cours de théâtre, puis, à vingt ans entre au Conservatoire chez Antoine Vitez. Elle rencontre Claude Sainval, directeur de la Comédie des Champs Elysées, qui lui confie son premier grand rôle dans "La Valse des toréadors" (1974) avec Louis de Funès et devant Jean Anouilh, l'auteur de la pièce.

Grâce à ce rôle, les propositions deviennent plus nombreuses et elle fait ses débuts à la télévision en 1975 puis au cinéma en 1976 avec Georges Lautner dans un film sans autre intérêt que de la faire découvrir aux coté de Pierre Richard.

Après une interprétation toute en finesse dans "la Dentellière"(1977) et quelques petits rôles, elle rencontre Alain Resnais en 1981, alors qu'elle joue au théâtre Patte-Mouille, une pièce de son mari Michel Lengliney. Resnais va donner un tournant décisif à sa carrière en lui confiant un des personnages de "La vie est un roman" en 1983. Dans ce film assez étrange, elle sait tirer son épingle du jeu au milieu de comédiens chevronnés (Pierre Arditi, Vittorio Gassman, Ruggero Raimondi, Fanny Ardant, Geraldine Chaplin, André Dussollier) mais qui paraissent un peu figés en comparaison de ses yeux pétillants et de sa voix douce.

Sabine Azéma, sollicitée par Bertrand Tavernier à deux reprises (Un dimanche à la campagne en 1984 et La Vie et rien d'autre en 1989), touche à tous les genres. Aussi à l'aise dans les comédies (Le Bonheur est dans le pré, La Bûche, Tanguy) que dans un registre plus grave (La Chambre des officiers de François Dupeyron), ses apparitions sont relativement rares, un film par an en moyenne, mais elle s'impose comme l'une des comédiennes françaises les plus talentueuses. Ce talent est particulièrement mis en valeur dans Smoking../.. No smoking où elle interprète cinq personnages très différents, du plus cultivé au plus frustre, dans des compositions très accomplies.