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Kyra Sedgwick grandit à New York et vise le métier d'actrice dès l'adolescence. Elle fait ses débuts sur scène à 15 ans, puis sur le petit écran un an plus tard dans le soap Another World (1982). Après quelques difficultés à percer à Hollywood, elle se voit offrir un rôle dans le film de guerre War and Love (1985), puis elle se dirige vers Broadway où elle est récompensée pour sa prestation dans la reprise de "Ah, Wilderness!" en 1988. Dans le téléfilm Lemon Sky (1988), elle rencontre Kevin Bacon qu'elle épouse peu après.

Retour sur grand écran en 1989 dans Né un 4 juillet où elle interprète la petite amie de Tom Cruise, puis la fille de Paul Newman dans Mr and Mrs Bridge (1990). En 1995, elle apparaît aux côtés de son mari dans Meurtre à Alcatraz, et côtoie Julia Roberts et Dennis Quaid dans Amour et mensonges. Dans Phénomène (1996), elle tient le premier rôle féminin face à un John Travolta aux facultés intellectuelles décuplées. L'année 1996 marque aussi sa première production avec le téléfilm Losing Chase, où Kevin Bacon débute en tant que réalisateur. En 2003, elle est la mère de Haley Joel Osment dans Le Secret des frères McCann avant de jouer dans la seconde réalisation de son mari en 2005 : Loverboy.

À la télévision, Kyra Sedgwick est l'héroïne de la série Talk to Me en 2000, annulée après seulement 3 épisodes. En 2003, son rôle récurrent dans Queens Supreme tient à peine plus longtemps, mais elle ne se décourage pas et trouve le succès dans L.A. Enquêtes prioritaires (2005) où elle prend la tête d'une unité spéciale de la police spécialisée dans les affaires criminelles complexes.